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子宮漿液性癌的診治

2017-04-25 16:09 來源: 中國實用婦科與產科雜志 作者: 王暢 朱熠 張國楠 瀏覽量: 15972

       子宮漿液性癌(uterine serous carcinoma, USC),既往又稱為子宮乳頭狀漿液性癌(uterine papillary serous carcinoma,UPSC),是Ⅱ型子宮內膜癌(endometrial carcinoma,EC)。1982年由Hendrickson等提出,由于其生物學行為主要取決于漿液性成分,故1988年國際婦科病理協會(ISGP)正式更名為 USC。自1996年北京協和醫院、中國醫學科學院腫瘤醫院和四川省腫瘤醫院率先在中華婦產科雜志報道 USC的論文與綜述以來,在我國婦科腫瘤學界引起了廣泛關注與重視。在美國每年超過47000例女性患子宮內膜癌,其中USC約占10%,每年約8200例子宮內膜癌死亡患者中,一半為USC,這種不成比例現象明確表明需要提高USC的治療。遺憾的是,由于USC相對少見,臨床隨機對照研究(RCT)難以開展。因此,基于循證醫學的證據治療資料不足,專家共識也發展緩慢。與Ⅰ型子宮內膜樣腺不同,USC的病理學類型特殊,生物學行為惡性程度高,侵襲性強,極易發生子宮外擴散及淋巴結轉移,其5年生存率明顯低于Ⅰ型子宮內膜癌。因此,如何提高USC患者的生存率,是婦科腫瘤醫師所關注的熱點問題。本文對USC的診治進展進行論述。

       1.流行病學與臨床特征

       與Ⅰ型子宮內膜癌不同,USC為非激素依賴性腫瘤。幾乎所有患者均為絕經后的老年婦女,平均發病年齡為65~72歲,比普通子宮內膜癌患者大8~10歲,且很少合并肥胖和糖尿病。文獻報道,種族是USC的一個危險因素,非洲籍患者中USC發病率為39%,高加索女性為16%。另外,乳腺癌病史也為USC的危險因素,有乳腺癌病史較沒有者具有較高的USC發病率(9.4%和6.3%;P<0.001),推測乳腺癌和USC之間可能具有一定的遺傳相關性,老年乳腺癌患者術后長期大劑量口服他莫昔芬治療也是USC的原因之一。已有報道顯示USC患者中具有較高的BRCA1突變率。70%~80%的USC患者會出現絕經后出血癥狀,和Ⅰ型宮內膜癌一樣這是最常見的臨床表現,其次為盆腔包塊、腹痛或盆腔疼痛等。Chan等報道129例USC,67%表現為異常子宮出血,10%表現為異常宮頸細胞學,9%表現為腹部癥狀。

       USC的組織病理學特征與卵巢乳頭狀漿液性腺癌非常相似,其發生可能與子宮內膜的輸卵管上皮化生有關。USC常與其他類型的子宮內膜癌并存,美國婦科腫瘤學組病理委員會要求USC成分應超過腫瘤的50%才能診斷為USC。但是,臨床研究卻表明即使USC成分不超過腫瘤的10%,其預后就很差了,甚至差于高分級的Ⅰ型內膜癌。

       由于USC的子宮內膜背景常呈萎縮性改變,因此,通常以內膜厚度來決定是否行診刮術就有可能漏診。當子宮內膜厚度<5mm時,只能是提示Ⅰ型子宮內膜癌的可能性較小,而不能排除USC的存在。Wang等報道52例USC超聲測量內膜厚度,35%≤5mm,17%<4mm。朱熠等也報道84例USC,23%的內膜厚度≤4mm。因此,對于子宮內膜線薄,特別是合并絕經后陰道流血癥狀時不能完全排除Ⅱ型子宮內膜癌的可能性,應刮宮或宮腔鏡檢查并行宮內膜組織病理學檢查。

       USC僅占子宮內膜癌總數的1.6%~10%,較早的淋巴轉移和脈管間隙受浸潤是USC最重要的生物學行為之一。因此,USC確診時常為晚期,并可能已經形成大網膜餅及肝、肺的遠處轉移。Ⅰ型宮內膜癌可根據肌層浸潤、腫瘤大小、淋巴脈管間隙受侵預測子宮外播散轉移的危險因素,但這一點對USC不適用,因此術前準確的組織學診斷是必須的。

      2.病理學診斷與子宮內膜漿液性上皮內癌(serous endometrial intraepithelial carcinoma,SEIC)的臨床意義

       病理診斷是USC診斷的“金標準”。目前,仍采用1988年ISGP推薦的由Hendrickson等提出的病理組織學診斷標準:(1)瘤組織以復雜分支的乳頭狀結構為主,其表面被覆有顯著異型性的上皮細胞。(2)乳頭表面有上皮細胞“出芽”現象和散在與成團的游離細胞。(3)腫瘤組織中常見有砂粒體存在。由于USC與卵巢漿液性癌的組織學類似,所以通過刮宮組織診斷的USC有兩種可能性:(1)USC原發于子宮。(2)卵巢漿液性癌子宮轉移。這種病理改變目前免疫組化染色也難以鑒別,必須結合臨床檢查包括術中探查所見來明確,因此,診斷USC應具備兩個條件:(1)腫瘤病變主要位于子宮。(2)卵巢病變僅卵巢皮質局部鏡下受浸潤或局限在卵巢門處的淋巴管受浸潤?;诖?,術中應仔細探查卵巢及其與子宮等器官的關系,從而明確腫瘤的原發部位。盡管免疫組化染色對鑒別漿液性癌是起源于子宮還是卵巢尚有困難,但包括TP53、P16、ER和PR免疫組化染色組合仍可顯著提高USC診斷的準確性。有研究顯示在診斷為USC的標本中P16染色陽性為100%,TP53陽性為60%,ER陽性為94%,PR陽性為69%,波形蛋白(vimentin)陽性為44%。在80%~90%的漿液性癌中TP53有異常表達,故認為TP53異常表達是USC的特征。

       USC早期即具有高度侵襲的傾向。USC浸潤子宮肌層比Ⅰ型子宮內膜癌更常見,這與腫瘤細胞病理分級、子宮外轉移之間無明顯相關性。肉眼與顯微鏡下觀察的子宮肌層受浸潤程度極不一致,即使肉眼觀察未見異常,也常有廣泛的子宮肌層浸潤。USC可以在腫瘤僅局限于子宮內膜或一個內膜息肉或肌層浸潤深度<1mm時發生遠處轉移與復發。淋巴脈管間隙受侵(LVSI)是早期USC的另一重要的生物學行為。無LVSI者子宮外轉移的發生率為58%,而有LVSI者為85%,故大多數學者認為,僅LVSI才是USC子宮外轉移的預測因素。由于USC特殊的生物學行為,從而決定了其早期即有向子宮外播散的傾向。即使病變局限在子宮體的USC,子宮體外轉移的發生率也可高達72%。有人對50例經臨床分期病變局限在子宮體的USC患者進行手術探查分期,結果發現,36例有子宮體外轉移病變,其中包括腹腔沖洗液檢查陽性22例(44%)、宮頸16例(32%)、卵巢16例(32%)、盆腔淋巴結14例(28%)、大網膜11例(22%)、腹主動脈旁淋巴結9例(18%)、腹膜8例(16%)及腹股溝淋巴結1例(2%)。

      值得特別注意的是,2014年WHO在女性生殖道腫瘤新分類中指出子宮內膜漿液性上皮內癌(SEIC)不再是USC的前驅病變,而直接歸為USC。SEIC具有高度侵襲性,與USC的不同之處僅在于病變表淺而微小。新分類推薦活檢使用微小子宮漿液性癌(minimal uterine serous carcinoma,MUSC)來命名這類病變,以避免臨床低估該病變的性質(高度惡性生物學行為)。臨床醫師在活檢、診刮、息肉切除標本的病理報告中看到時,一定不要將其誤認為是普通的上皮內癌或原位癌。

       3.治療前評估

       與Ⅰ型子宮內膜癌一樣,手術是治療USC的主要方法,術前常應用CT、MRI以及現在的PET或CT進行評估,目的在于了解子宮外的病變情況。Signorelli等報道應用PET或CT評估USC,24.3%患者發現盆腔淋巴結轉移。PET或CT對患者淋巴結轉移的檢測敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確性分別為77.8%,100.0%,100.0%,93.1%和94.4%。表明PET或CT對術前評估USC患者子宮外轉移具有較好的價值。

       血清CA125水平作為漿液性癌較為敏感的腫瘤標志物,在USC診斷及評估病變情況方面也具有一定價值。其水平的高低與晚期、盆腔淋巴結受累、腹腔沖洗液陽性和淋巴脈管間隙受累等相關。此外,Olawaiye等研究發現,USC患者術前血清CA125水平高于35kU/L,死亡風險是正常值患者的3.7倍,常提示處于晚期病變。

       4.治療

       USC的治療同卵巢癌,包括手術和術后輔助治療。手術治療爭議不大,術后的輔助治療尚存在尋找新的方法及優化治療程序。存在以下問題:由于缺乏RCT研究資料,制定以證據為基礎的治療策略已經受到阻礙;USC相當罕見,其治療“標準”方法在不斷發展中,難以規范統一;大多數可借鑒的方法是小樣本、多家醫院的回顧性研究。由于已知的局限性,因此,結果與指導臨床的價值不強。

       4.1手術治療    手術是治療USC的主要方法,包括經腹或腹腔鏡下全面的分期手術與腫瘤細胞減滅術兩個部分,探查及手術步驟與卵巢癌相同。目前,美國國立綜合癌癥網(NCCN)指南推薦,USC手術包括全子宮+雙側輸卵管卵巢+大網膜+盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除術,腹水細胞學,腹膜表面活檢(包括膈下)和最大程度的減瘤。USC早期即可發生腹腔內轉移,術前臨床分期常常低估其真實的病變范圍。因此,全面的手術分期十分重要。50%~72%臨床Ⅰ期患者手術分期的期別是上升的,即使術中估計腫瘤局限于子宮內膜者,子宮外轉移率仍高達30%~50%,最常見轉移部位為上腹部及盆腔淋巴結。由此可見,強調術中對任何可疑部位進行活檢的重要性。另外,由于淋巴結轉移呈肉眼腫大者非常罕見,所以單憑捫及到腫大的淋巴結方行切除術是不可取的。為了達到準確分期與減瘤的目的,應盡可能地行盆腔淋巴結切除術與腹主動脈旁淋巴結切除術(達腎靜脈水平)。對于晚期USC應該像卵巢漿液性癌一樣力爭行理想的腫瘤細胞減滅術以期達到無肉眼殘留病變,如此才可望改善其生存結局。殘余腫瘤大小是影響預后最主要的因素。Thomas等報道70例Ⅲ~Ⅳ期USC,結果顯示無肉眼腫瘤殘留者的生存時間(51個月),明顯優于理想的細胞減滅術有肉眼殘留病灶(14個月)、次優的細胞減滅術者(12個月,P=0.03),且差異有統計學意義。

       4.2放療加化療    USC的高度惡性生物學行為特征決定了其復發模式與Ⅰ型子宮內膜癌明顯不同。因此,術后輔以放療有助于提高盆腔內、腹主動脈旁淋巴結等區域的局部腫瘤的控制率,化療對預防或殺滅遠處的潛在或轉移病變有益?;煼桨竿殉舶ㄗ仙即?鉑類)。

       對于Ⅰ型內膜癌Ⅰa期G1可以觀察隨訪(FIGO1988年分期,以下同),而對于Ⅰa期USC患者的處理怎樣最恰當,需個體化對待。對于Ⅰa期,若診刮術后無子宮殘留病變,預后較好,可以考慮密切隨訪;其余Ⅰ期(包括診刮術后子宮有殘留病變的Ⅰa期)應給予輔助治療,包括以鉑類為基礎的聯合化療+陰道近距離放療。期待進一步的大型隨機對照前瞻性研究,以明確化療可使整體生存率獲益及陰道近距離放療控制其局部復發率。

       NCCN指南推薦USCⅠa期(無肌層浸潤)患者在分期術后應考慮化療或放療。對于診刮后宮內無肉眼可見殘余腫瘤的患者,建議子宮切除術后可以觀察。Ⅰ~Ⅱ期伴肌層浸潤的USC患者,建議進行手術分期+術后輔助化療±放療。

       美國婦科腫瘤學組(GOG)認為,對早期USC患者術后宮內有殘余病灶者,無論有無肌層浸潤,均建議術后輔助化療±放療。Fader等(16)分析了所有發表的關于手術分期Ⅰ期的USC的文獻,發現輔助化療的患者復發率為8.7%,而放療和觀察者的復發率分別為25.0%和12.4%。單獨分析ⅠB~ⅠC期,復發率差異更大,輔助化療的復發率為10.8%,而輔助放療和隨訪觀察者的復發率則分別高達36.6%和37.3%,故放化療應該聯合應用。

       USC的危險與預后因素尚不確定,早期患者中并不存在傳統的影響疾病復發與死亡率的風險因素。腫瘤中只要含有USC成分,無論多少,均意味著高復發風險和極差的臨床預后。發現新的影響疾病預后因素及靶向治療值得進一步探索。

       由于缺少前瞻性隨機對照試驗,對USC局限于子宮的患者進行輔助化療存在爭議。文獻報道Ⅰ~Ⅱ期USC僅予觀察復發率為5%~80%,而且大多數復發位部位在盆腔外,說明化療確有必要。腫瘤局限于息肉的患者是否進行輔助化療尚不確定,因為這些患者的復發率低。對于早期USC患者是否進行輔助化療,應該謹慎考慮復發風險和個體化因素。

       5.隨訪

       NCCN子宮內膜癌治療指南建議,完成治療后的USC患者,應該由婦科腫瘤醫師進行隨訪檢查,每3個月1次,持續2年。然后每6~12個月1次。胸部、腹部和盆腔CT應該每3~6個月進行1次,連續2~3次,然后每年1次。CA125檢測在隨訪中有一定價值,尤其對于術前升高的患者。

       綜上所述,USC是生物學行為高度惡性的腫瘤,全面的分期手術與滿意的腫瘤細胞減滅術是治療的基礎。術后鉑類聯合紫杉醇為基礎的化療+放療是降低其復發率,提高其整體生存率的保障。今后,隨著USC發病機制的分子生物學研究進展,其生物學特性將進一步被破譯,治療方法與預后必將有所改進。(參考文獻略)

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