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2017孕婦及新生兒巨細胞病毒感染預防、診斷和治療共識解讀

2018-11-05 11:26 來源: 中國婦產科網 作者: 姜毅 張小嬌 瀏覽量: 12364

中華新生兒科雜志2018年5月 第33卷 第3期

第161-164頁

DOI:10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2018.03.001

2017孕婦及新生兒巨細胞病毒感染預防、診斷和治療共識解讀

先天性巨細胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染是人類最常見的先天性病毒感染,也是引起先天畸形最常見的感染,與嬰兒非遺傳性感音神經性耳聾、神經系統發育落后及胎兒死亡密切相關。有癥狀的先天性CMV感染患兒中35%將發展為神經性耳聾,約2/3出現神經發育缺陷,4%在新生兒期死亡[1]。國際報道先天性CMV感染發生率為0.2%~2.0%, 平均0.64%[2]。 我國北京和上海報道先天性CMV感染發生率分別為0.23%和0.9%[3-4]。新生兒CMV感染患病率及病死率與臨床醫生及孕婦對CMV感染的重視程度、對高危新生兒是否篩查、抗病毒治療是否及時有效有關。

先天性CMV感染的定義國內外尚不統一,我國常指生后14 d內證實有CMV感染[5-6],國際上多以生后3周內在體液或組織中檢測到CMV診斷為先天性CMV感染[7-9]。雖然先天性CMV感染是導致新生兒畸形的主要病因,但有關先天性CMV感染的診斷、預防和治療問題國內外尚無統一意見。2015年4月在第5屆國際先天性CMV感染大會上成立了一個非正式的國際先天性CMV感染專家建議組(以下簡稱專家組),其主要任務為對現有CMV感染研究證據進行論證和分級,在循證醫學基礎上給出先天性CMV感染診斷、預防和治療的共識意見,以指導臨床實踐。專家組最終在2017年柳葉刀傳染病雜志上發表了“孕婦及新生兒先天性巨細胞病毒感染預防、診斷和治療共識”[10],共識還對孕婦CMV感染的預防措施、是否應用CMV免疫球蛋白防治孕婦及新生兒CMV感染,以及新生兒先天性CMV感染篩查的必要性、先天性CMV感染治療的適應證等問題給出了具體建議,對臨床實踐有重要指導意義。

一、孕婦CMV感染篩查、診斷和預防

先天性CMV感染由母嬰垂直傳播所致,孕婦原發CMV感染比再發感染更易導致新生兒先天性CMV感染。如果孕婦孕前血清CMV特異性IgG陰性,則孕婦感染CMV的風險較高,對這些孕婦進行CMV感染相關知識教育有助于降低其原發感染的風險,進而降低新生兒先天性CMV感染的風險[11]。我國孕婦CMV抗體IgG陽性率高達95%~98%,提示絕大多數孕婦都曾經有過CMV感染,對CMV有一定免疫力,故孕期原發感染率很低,僅3.5%[12-13],先天性CMV感染新生兒多數由再發感染的孕婦分娩,美國及其他發達國家先天性CMV感染新生兒中約75%是由孕婦再發感染所致。再發感染的病毒可來源于體內病毒再激活或感染了新的病毒株,或者兩種原因均存在[14]。無論孕婦是原發感染還是再發感染,新生兒被感染后臨床癥狀,尤其聽力損害癥狀十分相似。由于大多數孕婦體內已有CMV抗體,因此孕婦做CMV感染篩查意義不大,世界各國公共衛生機構和專家共識都不建議孕婦通過CMV感染篩查來診斷原發感染。

孕婦無論以前是否有過CMV感染,孕期均有感染的可能性,孕期CMV感染常出現非特異性癥狀,如發熱、頭痛、疲乏等呼吸道感染癥狀,也可隱性感染,約25%~50%孕婦感染時無癥狀[15]。因此不能僅憑臨床癥狀診斷孕婦原發CMV感染,對CMV血清學陰性孕婦,孕后懷疑CMV感染時,應復查病毒特異性抗體,如抗體由陰性轉為陽性則提示原發CMV感染。此外,孕婦在懷疑CMV感染前后特異性抗體水平變化對診斷也很有意義。孕前未做血清學檢測的孕婦妊娠后如有CMV特異性IgM和輕-中度CMV特異性IgG親和力,可提高孕婦原發CMV感染檢出率,如上述抗體在孕12~16周之前陽性,則新生兒CMV感染后出現癥狀的可能性很大[16]。專家共識中建議對有發熱、疲勞及頭痛等流感樣癥狀并除外其他病原感染的孕婦,或孕期超聲、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等影像學檢查懷疑胎兒CMV感染時,應做CMV特異性IgG、IgM和IgG親和力檢測。

如何預防孕婦CMV感染是醫患共同關心的問題。兒童是原發CMV感染的高發人群,感染后可通過唾液和尿液排出病毒,且排泄時間可持續數月至數年,與小于2歲兒童密切接觸是孕婦CMV感染的危險因素。為降低孕婦CMV感染的風險,專家組建議孕婦不要與兒童共用食物、飲料及餐具;不要將兒童玩具及安慰奶嘴放入口中;在親吻兒童時避免接觸其唾液;給兒童換尿布、喂食、擦鼻涕或口水后要用肥皂洗手至少15~20 s等。同時應對所有孕婦及衛生保健人員進行先天性CMV感染及預防知識的教育,加強衛生防護有助于預防孕婦CMV感染。

預防孕婦CMV感染的疫苗已在研制中,目前正在進行通過接種重組糖蛋白B型疫苗預防孕婦原發CMV感染的2期臨床試驗,接種后血清抗體陽轉率可達50%[17]。但接種疫苗后人體對CMV感染的免疫力會隨時間延長逐漸減弱,因此長期有效性還不確定。

二、胎兒CMV感染診斷、預防和治療

多數新生兒先天性CMV感染來源于再發感染孕婦,但孕婦原發病毒感染比再發感染更易造成母嬰垂直傳播。Naing等[7]指出孕婦原發感染可導致1/3胎兒受累,其中13%新生兒出現癥狀;孕婦再發感染僅1.4%胎兒受累。目前對胎兒CMV感染的診斷和治療還存在很多問題,國內外尚無統一診治方案。專家組提出,確診原發CMV感染的孕婦,或懷疑胎兒被感染時,應轉至診治胎兒CMV感染經驗豐富的醫生處就診。胎兒感染后可通過尿液將病毒排入羊水,可通過羊膜腔穿刺術檢測羊水CMV診斷胎兒感染。由有經驗的胎兒醫學專家進行羊膜腔穿刺術并不增加孕婦流產風險[18]。羊水CMV檢測的最佳時間為孕20~21周后,此時胎兒泌尿系統發育較成熟,檢測敏感度最高,而且距孕婦原發CMV感染常已超過6周,為胎兒最易感染的時期。孕20周前做羊水病毒檢測的敏感度下降45%,因此專家組不建議在孕20周前做羊膜腔穿刺。關于病毒檢測方法,專家組推薦采用實時熒光聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction,PCR)法檢測羊水CMV,認為其是最敏感的方法。羊水中檢測到CMV即可診斷胎兒CMV感染。被感染胎兒出生時可為死產或嚴重畸形,也可無任何癥狀。

為預防孕婦原發CMV感染導致母嬰垂直傳播,有學者建議孕婦應用CMV高效價免疫球蛋白以促進胎兒建立被動免疫[19],但用藥劑量和時間間隔無統一意見,結果存在不一致和不確定性。因此專家組不建議原發CMV感染孕婦常規應用CMV高效價免疫球蛋白預防胎兒感染。目前用纈更昔洛韋預防原發CMV感染孕婦母嬰傳播的研究還處于2期臨床試驗階段,纈更昔洛韋的安全性及有效性還有待評價。因此專家組不建議孕婦常規應用抗病毒治療預防胎兒先天性CMV感染。

目前對于胎兒CMV感染后是否需要治療和如何治療尚無統一意見?,F有胎兒治療方案包括CMV高效價免疫球蛋白和抗病毒藥物治療,但仍無足夠證據證明抗病毒藥物的有效性,胎兒抗病毒治療仍處于研究階段。有研究顯示孕20~24周應用CMV高效價免疫球蛋白200 U/kg治療胎兒CMV感染對減少嬰兒1歲時神經性耳聾有一定效果,但由于樣本量有限,孕期治療對改善CMV感染胎兒相關癥狀的效果還不確定。因此專家組不建議常規應用CMV高效價免疫球蛋白和抗病毒藥物治療胎兒CMV感染。

三、新生兒先天性CMV感染篩查和診斷

先天性CMV感染新生兒出生時90%無癥狀,其中10%遠期出現聽力喪失,這些患兒如未能及時診斷,則失去早期干預機會。一篇納入15項共117 986例新生兒先天性CMV感染的Meta分析顯示,新生兒先天性CMV感染僅12.7%出生時有癥狀,其中40%~58%遺留永久后遺癥。出生時無癥狀的CMV感染新生兒13.5%在生長發育過程中逐漸出現后遺癥[9]。Cannon等[20]研究顯示,通過新生兒CMV感染篩查可盡早發現先天性CMV感染及聽力損害,及時治療可改善遲發聽力損害患兒遠期預后。因此對新生兒普遍開展CMV感染篩查有助于早期發現無癥狀CMV感染。由于先天性CMV感染發病率低,僅0.2%~2%,而普遍篩查費用較高,因此是否該做CMV篩查仍存在爭議,目前國際上還沒有對新生兒CMV感染普遍篩查。美國一項有關CMV感染篩查的前瞻性成本效益分析數據顯示,對新生兒進行普遍和有針對性的CMV感染篩查比治療更能節約成本[21]。我國也未開展新生兒CMV感染篩查,所診斷的CMV感染多為有癥狀的CMV感染患兒,確診時間常常大于生后3周,難以明確感染是先天性還是后天獲得性,影響制定下一步治療和隨訪方案。專家組建議應對所有新生兒進行CMV感染篩查,盡早發現先天性CMV感染造成的感音神經性耳聾及生長發育遲緩,從而盡早干預。

目前可用于CMV檢測的標本包括血液、尿液、唾液、腦脊液和組織標本等。Yamamoto 等[22]研究顯示,新生兒尿液和唾液是新生兒先天性CMV感染篩查的可靠樣本。一項多中心前瞻性研究顯示,實時熒光PCR檢測尿液或唾液中CMV核酸具有較高敏感度(>97%)及特異度(99%)[23]。新生兒先天性CMV感染初篩陽性時,應對患兒生后3周內尿液或唾液進行復查。3周后病毒陽性患兒病毒可來自產時或母乳,故3周后病毒檢測陽性難以區別先天性還是后天性感染。為避免母乳中CMV對檢測結果的影響,患兒唾液樣本取樣時間要在哺乳后1 h以上。專家組建議生后3周內取唾液或尿液用實時熒光PCR法診斷先天性CMV感染,并推薦首選唾液樣本。

四、新生兒先天性CMV感染臨床分度

目前對先天性CMV感染臨床病情程度的判斷尚無統一標準,通常將新生兒分為有癥狀感染和無癥狀感染。這次專家組建議根據患兒臨床癥狀將先天性CMV感染分為4度,即中-重度感染、輕度感染、僅有感音神經性耳聾(≥21 db)的無癥狀感染和聽力正常的無癥狀感染。

中-重度感染主要指有多臟器受累,如血液、皮膚、肝、脾、宮內發育遲緩等表現或存在中樞神經系統受累,包括腦內鈣化和發育畸形等。輕度感染指僅有1~2個孤立、暫時、輕微的與先天性CMV感染相關的癥狀,如肝臟輕度增大、血小板輕度降低或谷丙轉氨酶輕度升高等。無癥狀CMV感染患兒又分為僅有感音神經性耳聾(≥21 db)的無癥狀感染和聽力正常的無癥狀感染。通常認為感音神經性耳聾可由先天性CMV感染所致,但是專家組將僅有感音神經性耳聾(≥21 db)而無其他CMV感染癥狀的患兒單分一組的原因并未做出解釋,而且認為這組患兒與完全無癥狀CMV感染患兒一樣均不需要治療。

五、新生兒先天性CMV感染治療

目前國內外對先天性CMV感染治療尚無統一方案,國際上多數學者對有癥狀的先天性CMV感染患兒進行治療,尤其是有神經系統癥狀及聽力明顯受損的新生兒。我國臨床醫生對先天性CMV感染治療適應證的選擇還不統一。

由于應用抗病毒藥物可能出現嚴重不良反應,因此治療新生兒先天性CMV感染時應嚴格掌握適應證。目前我國抗CMV藥物只有靜脈用更昔洛韋,國外研究顯示,更昔洛韋12 mg/(kg·d)連續應用6周對新生兒聽力的穩定性及改善作用優于8 mg/(kg·d)。近年國外新生兒先天性CMV感染的治療多用口服纈更昔洛韋,其治療依從性更好。Kimberlin等[24]進行的前瞻性隨機雙盲安慰劑對照研究顯示,用纈更昔洛韋治療有癥狀的先天性CMV感染新生兒6個月療程比6周療程效果好,對遠期聽力和神經發育有較好的改善作用。此次專家組建議抗病毒治療對象為有中-重度感染癥狀的先天性CMV感染新生兒,強調生后1個月內開始治療,此治療方案中只推薦應用纈更昔洛韋,療程不超過6個月,抗病毒治療目的是改善聽力和神經發育預后,對輕度感染和無癥狀感染,包括僅有感音神經性耳聾而無其他感染癥狀的新生兒都不建議抗病毒治療。專家共識中未給出靜脈更昔洛韋的療程和用法,可能因為更昔洛韋需靜脈輸注,國外已很少應用。

以上專家共識對先天性CMV感染診斷治療有關問題做了詳細分析和建議,對我國醫生臨床實踐有重要指導意義,但建議中未涉及母親活動性CMV感染時如何進行母乳喂養的問題。由于我國抗CMV藥物只有靜脈用更昔洛韋,在治療先天性CMV感染時還要根據我國國情用藥,療程很難達到6個月,應在嚴格掌握抗病毒藥物適應證的前提下應用更昔洛韋,12 mg/(kg·d)分2次,連續6周。

參考文獻(略)

作者:姜毅  張小嬌

作者單位:100034 北京大學第一醫院

文章來源:中華新生兒科雜志

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