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佳文分享 | 妊娠合并宮頸癌的診治進展

2020-03-17 16:38 來源: 《現代婦產科進展》雜志 作者: 張天心,錢學茜 瀏覽量: 4521

妊娠合并宮頸癌的診治進展

摘要:宮頸癌是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤,據 2015 中國癌癥統計報告顯示,2015年中國宮頸癌發病總人數9.89萬例,其中30~44歲女性2.82萬例。妊娠期宮頸癌則相對少見,然而,隨著越來越多的女性推遲生育及國家二胎政策的開放,妊娠合并宮頸癌的患者比例呈上升趨勢。由于妊娠合并宮頸癌具有特殊性,目前主要遵循非妊娠狀態指南、專家意見[2]和有限病例報告,需要保留妊娠時,最佳治療對患者和臨床醫生來說仍是一個重要的挑戰。本文就有關妊娠期宮頸癌的診治進展進行綜述。

關鍵詞:妊娠;宮頸癌;病理分級

據 2015 中國癌癥統計報告顯示[1],2015 年中國宮頸癌發病總人數 9.89 萬例,其中 30~44歲女性2.82萬例。宮頸癌作為女性生殖系統最常見的惡性腫瘤,嚴重威脅我國婦女健康。隨著國家二胎政策的開放,越來越多的高齡婦女選擇生育二胎,一方面宮頸癌在高齡婦女發病率較高,另一方面高齡婦女常缺乏宮頸癌篩查的相關意識,導致妊娠合并宮頸癌的情況逐漸增多。由于妊娠合并宮頸癌具有特殊性,診療時需同時顧及疾病診治、孕婦和胎兒的耐受能力以及醫學倫理方面的問題,我國多位專家結合國內外多方文獻報道及我國情況,提出了我國妊娠合并子宮頸癌管理的專家共識[2],以指導臨床治療。

01定義

妊娠合并宮頸癌沒有完全統一的、明確的定義,但大多數學者認為是指在妊娠期間及產后六個月內發現的宮頸癌,宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasias,CIN)不計入其中。研究表明, 妊娠合并宮頸癌的發病率約在 0.01%~0.05%[3]。

02妊娠對宮頸癌的影響

2.1 妊娠可改變宮頸的肉眼觀及細胞學表現

妊娠期間受到激素水平變化的影響,宮頸會出現一些生理性改變。肉眼觀可見宮頸充血、水腫、肥大,觸診較非妊娠期柔軟,妊娠晚期可見宮頸較短,這與妊娠期間雌孕激素影響、宮頸血管、淋巴管增生等有關。妊娠期宮頸鱗柱狀交界外移,受高雌激素水平影響,移行帶基底細胞增生較為活躍,可見核分裂像或類似不典型增生的改變,可能對宮頸細胞學檢測產生不利影響,導致誤診。

2.2 妊娠對宮頸癌預后的影響

多數學者認為,妊娠本身并不影響宮頸癌前病變及宮頸癌的進展及預后[4]。Fader等[5]回顧研究了2004—2007年多學術中心的1079例妊娠期陰道鏡活檢下確認宮頸細胞學異常的孕婦,發現低級別上皮內瘤變(LSIL,即CIN1)有83%產后自然消退,高級別上皮內瘤變(HSIL,即CIN2/3)有56%產后自然消退,且妊娠過程中沒有一例進展為癌。但妊娠合并宮頸癌患者可能因需考慮胎兒情況,從而延誤宮頸癌的治療而影響預后。

03篩查與診斷

妊娠合并宮頸癌的臨床癥狀無明顯特異性,常表現為異常陰道出血、性交后出血或陰道流液、陰道分泌物增多等,其中陰道出血常與先兆流產、前置胎盤等產科常見疾病混淆,導致不能及時診斷,繼而延誤疾病整體的診療。

3.1 宮頸脫落細胞學檢查

宮頸脫落細胞學檢查是最常見的宮頸癌篩查手段之一,常與高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)聯合進行檢測,對于宮頸癌的篩查有著重要意義。我國妊娠合并子宮頸癌管理的專家共識中指出,所有未行規范宮頸癌篩查,或恰好到需再次行宮頸癌篩查時間的女性,均建議在產前檢查或第一次產檢時行規范宮頸癌篩查[2]。因婦女妊娠期間宮頸細胞學可能出現一些變化,應在標本中注明來自妊娠期婦女。根據2012年美國陰道鏡檢查和宮頸病理學協會(ASCCP)頒布的宮頸癌篩查和癌前病變指南[6]和我國子宮頸癌篩查及異常管理相關問題專家共識[7],如細胞學提示無明確診斷意義的非典型鱗狀細胞(atypical squamous cell of undermined significance,ASC-US),高危型HPV 檢測為陽性者建議轉診陰道鏡檢查,HPV陰性者可定期復查;如細胞學提示低度鱗狀上皮內病變(low squamous intraepithelial lesion,LSIL)、高度鱗狀上皮內病變(high grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)、不能排除高度鱗狀上皮內病變的非典型鱗狀細胞( atypical squamous cell,cannot rule out a high grade lesion,ASC-H)、非典型腺細胞(atypical glandular cells,AGC)、宮頸管原位腺癌(adenocarcinoms in situ of the cervical,AIS)和癌,均應轉診陰道鏡檢查。其中細胞學檢查提示ASC-US和LSIL者,如無明顯臨床癥狀和體征,可結合孕婦本人意見,延期至產后6周再行相應處理。孕期禁止行宮頸管搔刮術。

3.2 陰道鏡檢查

對于宮頸癌篩查存在異常,建議轉診陰道鏡者,均可行陰道鏡檢查。陰道鏡檢查對于妊娠婦女來說相對安全,整個妊娠期均可進行。且陰道鏡檢查的同時可行可疑病變區域多點活檢,對于宮頸癌的診斷具有重要的意義。

3.3 診斷性錐切

診斷性錐切在宮頸病變中既可作為診斷手段,也可作為治療手段。但對于妊娠期婦女來說,診斷性錐切僅用于診斷。Kvrgiou等[8]發現,行宮頸錐切術后孕婦的早產、自然流產、胎膜早破等概率均增加,故妊娠婦女行診斷性錐切術的指證應嚴格把握。美國婦產科協會(ACOG)及ASCCP均建議診斷性錐切僅用于排除宮頸浸潤癌[6,9],且最好于孕中期進行。

3.4 影像學檢查

婦女在妊娠期間常用于評估病情的影像學檢查有超聲和磁共振(MRI)。超聲檢查作為孕期最常用的檢查,有簡便、快捷、安全等特點,如有明確肉眼可見的宮頸病灶,可用超聲簡單評估病灶大小、有無血流等基本情況,也可用超聲評估腹腔臟器、泌尿系統有無受累。但對于早期病灶,超聲的診斷意義不大。MRI 可用于評估病灶大小、周圍軟組織受累情況以及有無淋巴結轉移。曾燕等[10]回顧分析了35例宮頸癌患者術前MRI報告及術后病理結果的比較,發現MRI在術前評估分期方面較臨床分期準確,且對淋巴結轉移評估的特異度較高,但同時假陽性的概率偏高一些。國際婦產科協會(FIGO)2018年發布的宮頸癌指南提出了新的分期原則,其中也將影像學診斷淋巴結累及的證據納入了分期原則。大量研究表明,對于妊娠婦女而言,行MRI檢查是安全的[11],但妊娠期行MRI檢查應避免使用造影劑。

04治療原則

妊娠合并宮頸癌的治療需綜合考慮病理類型、臨床分期、孕周、胎兒宮內生長發育情況、孕婦的保胎意愿、是否保留生育功能等多方面的因素,采取治療手段前應與孕婦及家屬充分溝通,必要時多學科協作以制定個體化的治療策略。

4.1 不希望保留胎兒或不建議保留胎兒

若孕婦及家屬不考慮繼續妊娠,則孕期任何時間檢出宮頸癌均可選擇終止妊娠并治療宮頸癌,治療原則與非妊娠期相同。如孕婦及家屬考慮繼續妊娠,根據我國抗癌協會發布的宮頸癌診治指南[12],建議妊娠20 周前發現Ⅰa2期及以上的宮頸癌患者及時終止妊娠進行規范化治療;對于孕20~28周合并Ⅱb期以上宮頸癌患者,不建議繼續妊娠;對于孕20~28周合并宮頸癌為Ⅰa期~Ⅰb1 期,可根據患者本人意愿選擇保留或不保留生育功能的手術;Ⅰb1 期以上患者可根據期別選擇根治性手術或同步放化療等規范化治療手段。但孕中期的處理目前爭議較大,應在疾病風險與患者意愿的基礎上做更個體化的選擇及治療方案。

4.2 希望保留胎兒

如孕婦希望繼續妊娠,應與患者及家屬充分溝通,詳細告知相關風險,取得患者同意后再采用相應的治療手段。根據患者腫瘤期別的不同,可采取延至產后治療、宮頸局部手術治療、新輔助化療等治療手段。在治療的同時應密切監測胎兒生長發育狀況。

國際婦科腫瘤協會(IGCS)和歐洲婦科腫瘤協會(ESGO)在2014年發布的指南中認為,在孕22~25周前的患者中,行腹腔鏡下淋巴結切除是安全的,并應根據手術切除的淋巴結狀態選擇相應的治療手段[13]。國外也有孕周超過25周,開腹行盆腔淋巴結切除術的報道[14],但我國專家共識認為,對于行妊娠期腹腔鏡下淋巴結切除手術應持謹慎的態度,在妊娠合并宮頸癌的治療中應首先考慮孕婦的安全[7]。在評估腫瘤分期時,可采用MRI檢查評估淋巴結的狀態。

4.2.1 宮頸癌Ⅰa1 期  根據FIGO 2018分期[15],宮頸癌Ia1期為間質浸潤深度<3 mm 的鏡下浸潤癌。腫瘤處于Ⅰa1期時,由于病情本身進展較緩慢,可選擇延遲處理,期間應每隔6~8周復查陰道鏡,直至胎兒成熟。若孕婦不考慮保留生育功能,等胎兒成熟后行剖宮產術的同時行筋膜外全子宮切除術;如孕婦希望保留生育功能,可于產后6周以后再行宮頸錐切術。

4.2.2 宮頸癌Ⅰa2 期及Ⅰb1期FIGO 2018 的分期對Ⅰa2 和Ⅰb1期的定義均做了一些改變,其中間質浸潤深度大于等于3 mm且小于5 mm 的歸入Ⅰa2 期,浸潤深度≥5mm或肉眼病灶直徑小于2 cm 的歸入Ⅰb1 期。同時,Ⅰa1 期合并淋巴脈管浸潤者應歸入Ⅰa2期進行處理,Ⅰa 期錐切標本切緣陽性者應歸入Ⅰb1期進行處理[1]。這樣的分期更接近于臨床手術分期,處理妊娠合并宮頸癌患者時,也應參考相應的分期。

IGCS 和ESGO在2014年的共識中提出過宮頸癌保留胎兒繼續妊娠的治療方法,認為孕22~25 周前確診的宮頸癌Ⅰa2 期及Ⅰb1期患者可行單純的宮頸切除術或較大的錐切術,錐切范圍視腫瘤大小而定[13]。而關于宮頸根治性切除術,Yoshihara等[16]發現,妊娠期間行宮頸根治性切除術,手術時間較長,出血較多,認為該手術對于有強烈生育意愿的早期宮頸癌孕婦是一個選擇,但IGCS和ESGO并不推薦在妊娠期行此手術。如確診時間處于孕22~25周后,則更多地選擇嚴密監測,每6~8周復查陰道鏡,每4周復查MRI,直至胎兒成熟,行剖宮產的同時行根治性子宮切除術+盆腔淋巴結切除術,或產后限期行手術治療。Morice等[17]隨訪觀察了76 例妊娠合并Ⅰb1期宮頸癌,并選擇延遲至分娩后治療的患者,平均延遲時間為16周,平均隨訪37.5個月,發現存活率為95%,且盆腔淋巴結陰性的患者均無復發。這證明妊娠合并宮頸癌Ⅰa2 期及Ⅰb1期的患者選擇延遲治療也是相對安全的,在實際臨床工作中可根據孕婦的情況酌情選擇延遲至產后治療。

4.2.3 宮頸癌Ⅰb2 期及以上 按FIGO 2018 分期,Ⅰb2期為最大徑線大于等于2 cm且小于4 cm 的腫瘤, 而最大徑線≥4 cm 的則被歸入Ⅰb3 期,所有淋巴結累及的宮頸癌則均被歸入Ⅲc期,其他的分期原則與2009版基本一致。

ICGS和ESGO 認為在宮頸癌Ⅰb2期及以上的孕婦中,唯一能夠保留胎兒的方法就是行新輔助化療(NACT) 維持妊娠,待胎肺成熟后立即剖宮產終止妊娠并行腫瘤規范化治療[13]。妊娠期的NACT為以鉑類為基礎,單用或聯合其他化療藥物進行,一般每3周進行1次。因為化療可能對母兒產生骨髓抑制,導致分娩時出血、感染等風險增大,所以孕20~30周的患者可行2~3次NACT,孕30周以上的患者則一般最多行1次NACT, 使最后一次化療與分娩時間有3周以上的間隔。孕34周以后自發早產的可能性明顯增大,故孕33周以后的患者不建議行NACT。

IGCS 和ESGO在2014年的共識中認為分娩的時間應盡量推遲至足月(≥37周),但我國抗癌協會發布的指南[12]中提出,孕34周促胎肺成熟后即可行剖宮產術娩出胎兒,具體分娩時機可結合母兒的情況、當地醫院的醫療水平再做決定。如妊娠期間出現病情進展惡化或需放療,可盡早終止妊娠開始規范化治療。剖宮產娩出胎兒后,Ⅰb2到Ⅱa期患者可同時行根治性手術;Ⅱb期及以上的患者則根據相應的分期選擇同步放化療。

4.3 新輔助化療對新生兒的影響

NACT可有效延長妊娠合并宮頸癌患者的妊娠周數,并且能減小腫瘤的局部體積,消除微轉移病灶,提高手術切除率,但NACT對胎兒也存在一定的不良影響。Vandenbroucke等[18]認為,妊娠期行NACT最主要的風險為胎兒宮內生長受限、早產和小于胎齡兒。而De Haan等[19]對1170例妊娠合并癌癥患者的回顧性研究中發現,以鉑類為基礎的NACT與小于胎齡兒關系最為密切。此外,也有接受NACT后新生兒出現急性粒細胞白血病的報道[20],因此,妊娠期行NACT的安全性評估還需更多的臨床研究和長期隨訪。

綜上所述,宮頸癌是妊娠期最常見的婦科惡性腫瘤。妊娠合并宮頸癌相對少見并缺乏隨機對照研究, 因此,治療決定應由產科專家、婦科腫瘤專家及兒科專家組成的多學科團隊共同完成,并建議同時結合患者的意愿。

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